本文作者：羽衣
这是一款拥有传奇故事的药。
2020 年，它作为突破性疗法获得美国 FDA 加速批准，2 年半后因 Ⅲ 期临床未达终点撤市，被称为「史上最快撤市的加速批准抗癌药」。
不过，尽管暂时离开了美国市场，这款药却接连在英国、日本、加拿大、瑞士和阿联酋多国获批上市。有专家评价道：「疗效在临床中是可以切实感受到的。它的出现将拓展晚期骨髓瘤的治疗维度。」[1]
又过了 2 年半后，这款药携两项傲人的 Ⅲ 期临床结果再次向 FDA 提出申请，却再次因副作用问题引发争议。参与最终投票的专家，都直呼这票太难投。
这次，它能成功回归吗？
加速批准的「明星药」
玛贝兰妥单抗（Blenrep）是全球首款靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA，多发性骨髓瘤治疗的重要靶点）的抗体-药物偶联物（ADC），用于多发性骨髓瘤的药物，由葛兰素史克（GSK）开发。
玛贝兰妥单抗怎么抗肿瘤？可以理解为「两条腿走路」：
一方面，抗体部分与骨髓瘤细胞表面的 BCMA 高亲和力结合，使 ADC 内含的毒素进入肿瘤细胞，引发细胞周期阻滞和肿瘤细胞凋亡；
另一方面，抗体与 BCMA 结合后可招募免疫效应细胞，通过 ADCC 效应从外部杀伤骨髓瘤细胞。
图源：文献 3
同时，药物设计使得毒素可以主要在肿瘤细胞内发挥作用，具有足够特异性，对周围组织的毒性小。
DREAMM-2（II 期）是支持玛贝兰妥单抗注册的关键单臂临床试验，入组了既往接受过多种疗法，蛋白酶体抑制剂、免疫调节药、抗 CD38 单抗三种药物效果都不佳的多发性骨髓瘤患者，分别接受玛贝兰妥单抗静脉注射 2.5 mg/kg 或 3.4 mg/kg，每三周一次，主要疗效终点设置为「总体缓解率」（ORR）。
该研究结果显示，在推荐剂量 2.5 mg/kg 组中 ORR 达到 31%（97.5%CI 21～43%），且约 73% 的应答患者缓解持续时间 ≥6 个月。
这样的疗效，对于这批难治性的患者，无疑有重要临床价值。
于是，玛贝兰妥单抗很快获得了美国 FDA 授予的突破性疗法认定以及孤儿药资格，2020 年 8 月就正式取得了加速批准，用于治疗接受过至少 4 种疗法后仍复发/难治的多发性骨髓瘤成年患者。
图源：文献 4
这是美国 FDA 批准的首个抗 BCMA 的 ADC 药物，标志着 ADC 技术在血液肿瘤领域的新突破，也一度是解决「三重难治」骨髓瘤的希望之星。
由于该药被 FDA 认定为「孤儿药」（即影响美国少于 20 万人的药物），且针对的是严重的、危及生命的、尚无有效疗法的疾病，因而美国 FDA 给予了其加速审批，允许基于「替代性终点」获批（例如 DREAMM-2 终点就是「总体缓解率」而不是患者的长期生存率）。
「加速批准」能让无药可用的患者更早地用上药，但同时也会面临一定的风险。因此获得加速审批的药物，需要在上市后开展临床试验，以进一验证其长期疗效和安全性。
对于玛贝兰妥单抗，一个重要的问题在于眼部毒性。
尽管 BCMA 并不在眼部表达，但玛贝兰妥单抗会通过胞饮作用被角膜上皮细胞摄取。而角膜上皮细胞更新速度更快，更容易受害出现微囊性角膜病变，症状为视力模糊、干眼、眼痛等症状。
虽然通常停药这些症状能够消退，但依然是无法忽视的安全性问题。
因此，FDA 要求 GSK 开展确证性试验，且上市后实行严格的风险评估和缓解策略计划，要求所有处方医师和患者都接受角膜安全性监测教育，并在每次给药前后进行眼科检查，以管理其严重角膜相关不良反应风险。
同时，美国的玛贝兰妥单抗也只能通过特殊供应渠道提供。
但即便在这样的限制条件下，玛贝兰妥单抗的市场表现仍然不俗：5 个月内销售额已达 4300 万美元，次年全球销售额就破了一亿美元大关。
3 期临床折戟，创最快退市纪录
然而，天不遂人愿。
2022 年下半年，玛贝兰妥单抗的确证性 3 期临床试验 DREAMM-3 结果公布。
该研究直接对比玛贝兰妥单抗单药与标准治疗 Pomalidomide（泊马度胺）+低剂量地塞米松（PomDex）在 R/R 多发性骨髓瘤患者（至少经治 2～3 线）中的疗效，主要终点为无进展生存期（PFS）。
结果显示：总体缓解率方面玛贝兰妥单抗依然表现不错，为 41%，高于对照组的 36%，且缓解显著的比例 25% 显著高于对照组的 8%。
但在最为重要的 PFS 上，玛贝兰妥单抗的中位 PFS 为 11.2 个月，对照 PomDex 组为 7.0 个月，没达到统计学显著的差异（HR=1.03，95% CI 0.72～1.47）。
安全性上，玛贝兰妥单抗组的毒性与此前研究一致，3 级角膜病变发生率与先前研究相当 。
简而言之，虽然缓解率有优势，但未达主要终点，角膜毒性依然较强。
该数据直接动摇了「加速批准」的数据支撑，美国 FDA 迅速对其风险收益比提出质疑。
2022 年 11 月 22 日，GSK 宣布应 FDA 要求启动美国市场的玛贝兰妥单抗撤市程序。
图源：GSK 官网
次年 3 月，该药生物制品许可撤销，FDA 给出的撤市原因是「确证性 Ⅲ 期试验未能验证临床效益（PFS 未显著优于对照）」。
至此，玛贝兰妥单抗成了 FDA 加速批准史上最快退市的肿瘤药物。新患者无法再通过商业途径获得玛贝兰妥单抗，但 GSK 仍可以为已明确有临床获益的正在用药的患者，继续提供非商业化的用药方案。
新 3 期结果喜人，GSK 开启复活战
玛贝兰妥单抗退市时，多发性骨髓瘤领域的其他 BCMA 疗法正在大放异彩，如 BCMA CAR-T 细胞疗法 idecel 和 cilta-cel，首款 BCMA 双特异性抗体 teclistamab 相继获批。
再看回玛贝兰妥单抗，虽然 DREAMM-3 主要终点没达到，但缓解率上依然表现出了优势。
GSK 没有甘心就这样给玛贝兰妥单抗画下句点。或许 DREAMM-3 的阴性结果，是因为单药疗效有局限性。于是，GSK 将新的希望寄托于玛贝兰妥单抗的另两项联合用药 Ⅲ 期临床试验。
退市 2 年半后，DREAMM-7、8 两项试验带来了喜人的结果。
图源：文献 3
DREAMM-7 将玛贝兰妥单抗联合硼替佐米+地塞米松（BVd），与达雷木单抗（抗 CD38 单抗）联合硼替佐米+地塞米松（DVd）头对头比较，用于至少接受过 1 项一线治疗后复发的，或难治性的多发性骨髓瘤患者。
试验入组了 494 名患者，试验组每 3 周玛贝兰妥单抗剂量为 2.5 mg/kg（静脉给药），主要终点是 PFS。
DREAMM-7 达到了主要终点，BVd 方案显著延长了 PFS。中期分析显示，BVd 组中位 PFS 达 36.6 个月，相比对照组提升近 3 倍，且疾病进展或死亡风险降低约 60%，ORR 和深度缓解率也优于对照。
DREAMM-8 则将玛贝兰妥单抗联合泊马度胺+地塞米松（BPd）与硼替佐米+泊马度胺+地塞米松（PVd）进行对比，入组 302 名患者（所有患者既往均使用过来那度胺，78% 对来那度胺耐药，约 1/4 用过达雷木单抗），同样也达到了主要终点（PFS），总体疗效指标（ORR、缓解深度等）均优。
图源：文献 2
带着这批最新研究数据，GSK 再次着手开始推动玛贝兰妥单抗联合疗法的审批。
专家组投票不支持，FDA 延期「终审」
但回归的路并不好走，原因同样在于副作用问题。
玛贝兰妥单抗组合方案组相较对照组，都出现了更高比例的 3 级以上不良事件，包括血液学毒性（血小板减少、感染等）和角膜事件。角膜内皮炎（KVA）事件不仅发生率高，还较为严重：两项试验分别有高达 77% 和 78% 的患者出现过 3～4 级 KVA 事件。
研究者强调，角膜事件可管理、多数通过剂量调整等措施可以恢复，试验中因眼毒性停药率不高（≤9%），但尽管如此，这一结果仍然引起了争议。
7 月 17 日，FDA 肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，就 GSK 对玛贝兰妥单抗联用疗法的批准申请进行了辩论。
问题的焦点，依然在于眼部毒性。
图源：文献 2
根据 7 月 17 日会议前的公开简报，FDA 指出，在参加 2 项 Ⅲ 期研究的患者均观察到「高眼毒性率」，治疗「与角膜溃疡等严重眼毒性相关」。
有媒体报道，参与投票的专家都认为此番投票争议很大，甚至有一位专家认为这是他担任 ODAC 委员会成员以来最困难的投票：「因为疗效数据非常稳健，但毒性也同样显著。」
最终，ODAC 委员给出了两项残酷的投票结果：
玛贝兰妥单抗联合硼替佐米+地塞米松：5 票反对、3 票支持；玛贝兰妥单抗联合泊马度胺+地塞米松：7 票反对、1 票支持。
消息一出，也有不少人为玛贝兰妥单抗惋惜。唯一一名对两种联用方案都支持的专家 John DeFlice 评价道：「这是一种治疗不治之症的神奇药物」。
需要强调的是，专家咨询委员会的投票并不直接决定最终审批结果。根据 FDA 此前消息，关于玛贝兰妥单抗的最终审批结果原定在当地时间 7 月 23 日作出。
不过，今晨再度传来新消息，FDA 将最终审批结果延期至 2025 年 10 月 23 日，以审查 GSK 所提交的补充材料。
GSK 官网截图
这一变化发生后，市场对玛贝兰妥单抗的信心也有所回温——GSK 股价呈现出了小幅的反弹上扬。
GSK 在公告中表示，对支持玛贝兰妥单抗组合疗法的数据充满信心，并将积极与 FDA 在审评过程中持续保持对话。
根据今年早些时候 GSK 对玛贝兰妥单抗的销售预测，其峰值年销售额有望超过 30 亿英镑（约合人民币 290 亿元）。
玛贝兰妥单抗能否峰回路转，仍需拭目以待。（策划：z_popeye｜监制：islay）
题图来源：玛贝兰妥单抗包装
参考资料：
[1]https://www.wsj.com/health/pharma/gsks-blood-cancer-treatment-combinations-approved-in-japan-6be187a4
[2]https://www.fda.gov/media/187578/download
[3]https://www.fda.gov/media/187658/download
[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-granted-accelerated-approval-belantamab-mafodotin-blmf-multiple-myeloma
[5]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/withdrawn-cancer-accelerated-approvals
[6]https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-advisors-spurn-gsks-blenrep-comeback-dreams-safety-trial-concerns
[7]https://www.fda.gov/advisory-committees/july-17-2025-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-07172025
编辑：ifhealth 来源：丁香园
